Im "Hotel Heidelberg" gerät Annette in Bedrängnis, als ihre Mutter Hermine im Alleingang eine Hypothek auf das Hotel aufnimmt, um Spielschulden zu decken. Annette kämpft mit der drohenden Pleite und familiären Problemen. Wie gut, dass sie in ihrem Therapeuten endlich jemanden gefunden, hat, der zu ihr hält. Mit Blick auf den Schlossberg liegt das "Hotel Heidelberg" am Ufer des Neckars. Das für seinen besonderen Charme geschätzte Haus ist das Lebenswerk von Hermine Kramer (Hannelore Hoger), einstmals linke Aktivistin und heute eine stadtbekannte Persönlichkeit. Obwohl ihre Tochter Annette (Ulrike C. Tscharre) inzwischen die Geschäfte führt, möchte die flippige Seniorchefin nicht loslassen. Wegen ihrer allgegenwärtigen Aura kommen viele Gäste wie der holländische Witwer Julius Verboom (Bram van der Vlugt), der einst glückliche Tage in dem Hotel erlebte. Während Hermine ihm gegenüber die geistreiche Chefin gibt, muss Annette sein Gepäck ins Zimmer bringen. Ungeniert lässt sie ihre Tochter dabei spüren, um wen sich alles dreht. Aber nicht nur der Machtkampf mit der eigensinnigen Mutter belastet Annette, an der im Tagesgeschäft alles hängt. Ihr Vater Günter (Rüdiger Vogler), seit 30 Jahren von Hermine getrennt, erleidet einen Schlaganfall und braucht die Familie. Schwester Flo (Nele Kiper), ihres Zeichens Winzerin, sieht sich aber nicht in der Lage, ihn während der Weinlese auf ihrem Biobauernhof aufzunehmen. Deshalb zieht der emeritierte Wissenschaftler vorübergehend in das Hotel, dass er einst mit aufgebaut hat. Kummer macht auch Annettes pubertierender Sohn Jeremy (David Nolden), der sich nichts sagen lassen möchte. Von allen alleingelassen, nimmt sich Annette eine Auszeit und verreist "Last-Minute": Sollen es doch die anderen richten! Schon nach wenigen Tagen aber bricht im Hotel das Chaos aus und alle rufen nach ihr. Für ihre Rückkehr stellt Annette nun Bedingungen. Rückhalt findet sie bei ihrem neuen Therapeuten Dr. Ingolf Muthesius (Christoph Maria Herbst), von dessen Berufsstand Hermine jedoch wenig hält. Geschichten eines kultigen Familienbetriebes und seiner Gäste erzählt die neue Reihe "Hotel Heidelberg" vor der malerischen Kulisse der weltberühmten Residenz- und Universitätsstadt. Zur Machtprobe zwischen Tochter und Mutter kommt es in der ersten Folge "Kramer gegen Kramer": Ulrike C. Tscharre als tüchtige Geschäftsführerin und Hannelore Hoger in der Rolle der charismatischen Gründerin verkörpern grandios die beiden Hauptfiguren des Generationenkonflikts.

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