American Dad! dreht sich um den patriotischen CIA-Agenten Stan Smith und die Eskapaden seiner unkonventionellen Familie in Langley Falls, Virginia. Stan wendet die gleichen drastischen Maßnahmen aus seinem CIA-Job auch zu Hause an. Seine lebenslustige Frau Francine ist dabei für alles zu haben, was die Langeweile vertreibt. Hippie-Tochter Hayley lässt ihn aber nicht so einfach davonkommen und weiß genau, wie sie ihn auf die Palme bringen kann – ganz im Gegensatz zu ihrem gutmütigen Ehemann Jeff, der nicht viel auf die Reihe kriegt. Sohn Steve ist ein geekiger, aber überselbstbewusster Junge, der seine Zeit mit Videospielen verbringt, vom anderen Geschlecht besessen ist und Hip-Hop singt. Abgerundet wird der Smith-Haushalt von Roger, einem egozentrischen, sarkastischen Außerirdischen, und Klaus, einem Goldfisch mit dem Gehirn eines deutschen olympischen Skifahrers.

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